肥胖、2型糖尿病等代谢异常，与阿尔茨海默病（AD）风险增加密切相关。越来越多证据提示，AD并非单纯局限于中枢神经系统的退行性疾病，外周代谢和免疫稳态同样可能深刻影响其发生发展。然而，一个关键问题始终没有说清：持续的高糖、高脂压力，究竟是如何从身体“传导”到大脑中枢神经系统，并进一步加重神经炎症和认知损害的？
近日，复旦大学附属华山医院周厚广教授、复旦大学脑科学研究院郭景春副教授团队在认知障碍领域排名首位的期刊《阿尔茨海默病与痴呆症》（Alzheimer’s & Dementia）在线发表题为：“《ZBP1介导的Treg细胞功能障碍在代谢应激下加剧阿尔茨海默病的神经免疫失调》，ZBP1-mediated Treg cell dysfunction exacerbates neuroimmune dysregulation in Alzheimer’s disease under metabolic stress”的研究论文，揭示了一条连接代谢异常与AD神经免疫失衡的重要通路。
人体免疫系统里有一类特殊的细胞，叫调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）。它们的作用，类似于免疫系统的“刹车”——当免疫反应过于激烈时，Treg会及时介入，防止炎症失控。
在大脑中，Treg同样承担着重要职责。既往研究表明，Tregs能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，保护神经元免受炎症损伤，从而对神经退行性疾病产生保护作用。那么，代谢应激是否会直接损害Treg稳定性和免疫抑制功能，并由此加重AD相关神经免疫失衡？
研究团队结合社区人群、HFD-5xFAD小鼠、原代Treg细胞、胶质细胞/神经元共培养、Treg过继回输、PET成像及神经电生理等多层次证据，发现在持续的高糖、高脂环境下，Treg细胞内部会发生一系列变化。
其中最关键的变化，是一种名为ZBP1的蛋白明显升高。ZBP1升高后，会从两个方面损害Treg：
一方面，它促进Treg细胞死亡相关信号，让Treg更容易死亡，从而导致其数量减少；
另一方面，它还干扰Treg内部的关键信号传导，削弱其免疫抑制功能。
简单说，就是代谢压力不仅让“刹车队”减员，还让剩下的队员“刹不住车”。
当Treg的功能被削弱后，大脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞就失去了有效约束，更容易进入持续激活状态，释放大量炎症因子。这种失控的神经炎症，会进一步损伤神经元和突触，最终导致认知功能下降。
通过动物实验，研究团队证实，高脂饮食会加重AD小鼠的海马萎缩、Aβ沉积、胶质细胞活化和突触损伤，因而认知障碍也更加明显。
研究还发现，如果敲除Treg中的ZBP1，Treg在代谢压力下的稳定性和免疫调控能力都会显著增强。将这种改造后的Treg回输给高脂饮食的AD小鼠，能够更有效地改善其空间学习和记忆能力，减少Aβ沉积，恢复突触可塑性。因此，研究团队提出：与全身抑制ZBP1相比，未来或许更值得探索针对Treg内源性ZBP1的细胞特异性调控，从而提高Treg在代谢应激环境中的稳定性和治疗效能。
复旦大学附属华山医院老年医学科黄姗姗博士、康复医学科张增雨博士和神经外科夏家杰博士为论文共同第一作者，复旦大学附属华山医院周厚广教授、复旦大学脑科学研究院郭景春副教授为通讯作者。
文 | 周厚广
