全球糖尿病患病人数已突破5.3亿。对于患者而言，每日注射、定时服药是常态，即便以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物显著改善了疗效，“开环式”持续给药仍无法根据实时血糖自我调节，伴随低血糖风险与不良反应。
如何让药物像人体自身器官一样“感知-响应”？2026年8月12日，华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授团队在国际顶级期刊《Nature》发表文章，给出了来自上海的答案。
这项名为GIFT（葡萄糖感知与功能性响应益生菌）的研究，首次将合成生物学的基因线路编程与体内生理调控逻辑相融合，改造了拥有百年安全史的益生菌，在糖尿病小鼠和猴子模型中实现了血糖的闭环精准调控。
给益生菌装上“分子开关”
示意图：GIFT如同一个集成生物电路，传感器实时捕获肠道葡萄糖信号，经合成基因线路转导处理后，驱动分泌装置按需释放GLP-1，构成从“感知”到“响应”的完整闭环。
合成生物学的核心，是将复杂生命系统拆解为可标准化的功能模块，再通过基因线路重新组装。GIFT平台正是这一方法论的典型实践。
研究团队以安全性较高的益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为工程底盘，为其植入了一套“感知-计算-执行”基因线路。传感模块源自恶臭假单胞菌的HexR转录调控蛋白，它如同一把“分子锁”。当血糖升高，细菌代谢葡萄糖产生KDPG分子（一种代谢产物），KDPG作为“分子钥匙”与HexR结合并打开“分子锁”，解除抑制并启动治疗基因GLP-1的表达；当血糖回落，KDPG减少，HexR重新锁合，药物输出同步停止。这一“高糖触发、低糖关闭”的模式，被定义为Sense-and-Respond（感知-响应）模式，构建出类似人体胰岛反馈的闭环系统。
从小鼠到猴子：跨物种验证“上海智造”
工程微生物能否成药，关键在于复杂生物体内的稳定性与安全性。
在db/db糖尿病小鼠模型中，连续30天口服GIFT，血清GLP-1随血糖波动精准变化，空腹血糖、糖耐量、胰岛素敏感性及糖化血红蛋白均显著改善，肝脏脂肪变性、肾脏损伤和肠道炎症同步缓解。
更具突破意义的是非人灵长类验证。在自发性2型糖尿病食蟹猴模型中，单次口服GIFT后降糖效果持续长达3天；每3天给药一次，连续5周血糖维持稳态，动物体重稳定，未观察到炎症或毒性反应。
头对头比较：闭环智能的范式优势
研究团队将GIFT与临床常用司美格鲁肽进行了系统比较。结果显示，司美格鲁肽注射后小鼠出现过敏反应、甲状腺指标异常及胃肠道不适；而与胰岛素联用时，司美格鲁肽显著增加低血糖风险。
口服GIFT均未出现上述问题。 其根本原因在于“血糖依赖性启动”构成了天然的安全屏障——仅在需要时产药，而正常时自动停工。这种“按需生产”模式，从根本上规避了持续高浓度暴露带来的风险。
从论文到产业：上海合成生物学的产教融合样本
GIFT的战略价值不止于糖尿病。其葡萄糖感应模块与治疗模块相互独立，意味着传感元件和治疗输出均可替换，形成一个模块化、可编程的下一代“智能药物”开发框架，未来有望拓展至肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢疾病领域。
让前沿研究走出实验室，离不开产学研的深度融合。在上海市科委“合成生物学”专项的支持和推动下，为加快该科技成果落地转化，叶海峰教授团队核心成员孔德强博士成立企业，依托华东师范大学的科研平台与人才优势，加速GIFT平台的产业化落地。从基因线路的理性设计，到动物模型验证，再到面向市场的药物平台开发，一条“基础研究-技术突破-产业转化”的创新链条正在上海形成。
诚然，距离真正应用于临床的智能药物还有很多瓶颈问题需要突破，但我们或许正在见证药物形态从“分子时代”迈向“细胞时代”的新拐点。而这背后，正是上海持续布局合成生物学、支持原创科研与产业转化的生动注脚。
该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授。华东师范大学生命科学学院管宁子研究员、孔德强博士后以及2025届硕士毕业生高纤云为论文共同第一作者。该研究得到了上海市科委、上海市教委项目资助。
编辑：朱文莹
