每个月往眼睛里打一针，很多老年黄斑变性患者和家属的就医经历。抗VEGF药物可以控制病情，但往往需要终生治疗，长期治疗带来的身体压力、经济负担和复诊成本，是目前临床面临的最大挑战之一。同时，还有一些孩子因为遗传性视网膜病变（又称致盲症），从小在暗处看不清路，几乎没有治疗手段。
近日，由上海交通大学医学院附属第一人民医院作为第一完成单位、孙晓东作为第一完成人完成的“致盲性眼底病综合诊治策略的创建与应用”项目，获2025年度国家科技进步奖二等奖。团队历经17年攻关，围绕“一老一小”两类眼底病，推动基因治疗、双靶点新药、精准给药和临床标准建设协同落地，为中国眼底病事业发展作出重要贡献。
眼底深处，藏着“一老一小”的难题
很多人熟悉近视、白内障，却不一定了解眼底病。眼底视网膜就相当于照相机的底片，在眼睛深处，视网膜、黄斑等神经组织结构一旦受损，看东西变形、视野变窄、暗处行走困难，都可能陆续出现。等到视力明显下降，读书、走路、辨认面孔这些普通日常生活，都会变得不再容易，甚至会导致失明。
孙晓东团队长期致力于上述“一老一小”两大类眼底疾病。老年黄斑变性是老年人群不可逆盲重要致病原因。相关材料显示，我国相关患者约4620万。现有抗VEGF药物已经帮助不少患者控制病情，但治疗过程并不轻松。患者需要长期接受眼内注射，规范治疗下，一年可能需要8到10针。对许多老人来说，每一次打针都意味着一次眼内操作、一次医院奔波、家庭一起陪护，也意味着持续的经济压力。
孙晓东介绍到，老年黄斑变性的治疗有些像糖尿病、高血压全身病用药，需要终身长期维持。可眼内注射和日常口服吃药不同。患者要反复面对手术室、消毒、注射和终生随访，还有眼内感染风险。随着年龄增长，这种治疗负担会越来越沉重。
另一端，是儿童遗传性视网膜病变。“很多孩子并非普通弱视、远视、近视，而是因基因突变，逐渐出现夜盲、视野缩小，甚至失明。”孙晓东说道，遗传性眼病种类很多，中国患者人群多，突变特点与西方人群并不完全相同。为此，团队完成5000多例患者全外显子基因测序，绘制中国人群遗传性眼病突变热点，为后续治疗找到更清楚的靶点。
基因治疗顾名思义是针对特定致病基因，因此是高度“靶向性”，不能笼统地“治眼病”，医生必须知道哪一个基因出了问题，突变方式是什么，致病机理是什么，才能知道采用何种适合用修复、补充还是编辑。在孙晓东看来，眼底深处的光，要先被“科学”看清，才可能被“治疗”守住。
少打针，先要把药送得准
对于老年黄斑变性患者而言，最期待的变化，是少打针、少复发、视力更稳定。为此，孙晓东团队把目光投向基因治疗，希望用新的技术路径改变长期反复注射的治疗模式。
“理论上来说，你细胞活着，它就能持续地自主产生药物。”孙晓东解释道，让眼底活细胞变成自主持续工作的“微型药厂”，药效不再完全依赖一次次外部注射来维持。
要实现长效治疗，先要把治疗基因送进正确位置。眼底结构精细，不同的疾病需要把“活病毒”精准递送到希望到达的视网膜细胞，这是科学难点。孙晓东团队建立具有自主知识产权的新型载体和筛选平台，自主研发高效、特异靶向的病毒载体技术。孙晓东介绍道，团队开发新型载体视网膜转染效率达到国际同类载体的2至3倍，靶向性高，为老年黄斑变性基因治疗提供底层关键技术支撑。
视网膜靶细胞才几个微米，不仅要能送得进去，还要送得准。孙晓东团队探索微创给药手术，在导航显微镜辅助下把约100微升药物精准递送到视网膜特定细胞层间。“相关技术一次手术成功率达到100%。”临床试验段积极疗效和安全性给了团队继续推进的科学依据。据介绍，项目2021年开展中国首例老年性黄斑变性基因治疗，随访4年，实现“0挽救”目标，目前进入Ⅲ期临床。
此外，针对老年性黄斑变性的重大难题出现药物抵抗，药物疗效衰减。团队在世界上首次揭示了治疗药物抵抗核心机制，再把机制研究推进到药物研发和临床试验，据此合作开发全球首创“抗补体和抗VEGF”双靶点新药，完成中国多中心Ⅲ期临床试验。为传统治疗效果不佳的患者提供新的治疗方案，有望让该病治疗从“可治”升级到“优治”。
让原创治疗真正走进患者身边
如果说AMD基因治疗希望减少老人反复打针的负担，是一条保存患者光明之路，那么遗传性视网膜病变基因治疗，则更像是为孩子重新打开一条光明之路。
这类疾病由遗传导致基因突变，缺乏有效治疗药物。很多患儿从出生就要学习与黑暗相处。从蹒跚学步开始，每到傍晚开始行走更加困难，障碍物难以识别，视野范围逐渐缩小，甚至会导致失明，有一些被称为“先天性黑朦”。
孙晓东团队针对遗传性视网膜病变突变基因繁多的难题，开发通用型基因编辑器，创新视网膜特异性表达元件，提升基因增补效率。孙晓东表示，团队先后获得PCT及中国专利，取得I新药临床试验批件，并获得美国孤儿药“突破性疗法”资格。2021年，开展中国首例针对RPE65基因治疗，完成Ⅲ期临床，实现自主源头创新突破。对曾经缺少治疗手段的遗传性眼病来说，这些进展意味着从实验室到病床的距离被一步步缩短。
孙晓东指出，基因治疗作为未来突破性技术之一，这条路才刚刚展开，“这只是迈出了一小步，还有太多太多的遗产病患者等待药物开发和治疗，有待开拓的空间太大了。”他表示，遗传性眼病种类很多，当前治疗只能覆盖其中非常非常小一部分。项目完成了体系技术验证和部分靶点突破，未来还需要面向更多基因、更多病种持续攻关。
可及性也是孙晓东反复提到的问题，“我们希望通过自主创新，联合企业制造出让中国老百姓用得起的基因治疗新药，让新技术能惠及更多的患者。”在他看来，医学创新要走得远，不能只停留在论文、专利中，还要转化到临床试验中，真正让老百姓享受科技创新带来的成果，最终还要能用得起，这样才能实现健康中国的目标，这才是科技发展的最终目的。
