编译：高杰
为什么同样吸烟，
有人患肺癌，有人却没事？
为什么同样的生活方式，
不同人的肿瘤生长速度天差地别？
近日《自然》发表的一项突破性研究表明：
个体的遗传背景
才是决定癌症如何发展的“总导演”
图源：包图网（获授权使用）
癌症演化实验
为了弄清楚遗传背景对癌症的影响，剑桥大学领衔的科学家团队设计了一个严格的实验。他们选取了4种遗传背景不同的小鼠品系，这些品系之间的遗传差异程度，大致相当于人类不同群体之间的遗传差异。
所有小鼠在完全相同的饲养条件下生活，并暴露于相同的致癌物DEN（二乙基亚硝胺）中。随后，研究团队收集了超过580个肝脏肿瘤样本，对它们进行了全基因组测序和转录组测序，相当于把肿瘤演化的过程重演了数百遍。
这项设计的巧妙之处在于：环境、性别、致癌物暴露等变量被严格控制，唯一不同的是小鼠与生俱来的遗传背景。这使得研究者能够清晰地看到，遗传差异究竟在癌症发展中扮演了什么角色。
癌症易感性和诱变性受遗传变异影响
95%的肿瘤激活同一条通路
研究结果首先揭示了一个惊人的趋同现象：尽管4种小鼠的肿瘤走了完全不同的演化路径，但最终95%的肿瘤都在MAPK信号通路中获得了激活突变。具体来说，这些突变发生在Braf、Hras、Egfr或Kras等基因中。
MAPK通路是调控细胞生长和分化的核心信号级联，也是人类多种癌症的关键通路。这意味着，无论遗传背景如何不同，肿瘤细胞似乎都必须打通这条通路才能存活和增殖。
然而，达到这个终点的路径却千差万别。研究发现，驱动突变的选择存在品系偏好。不同品系的小鼠，其肿瘤倾向于选择不同的MAPK基因来启动突变。即便是同一个基因，偏好的具体氨基酸突变亚型也存在区别。
另外，肿瘤的潜伏期差异明显。4种小鼠从接触致癌物到长出肿瘤的时间存在显著差异，但这种差异与突变数量或类型并无直接关联。比如，在其中一个品系中，较少的遗传变化就足以诱导恶性转化，而在其他3个品系中则需要更多的突变积累才能启动肿瘤生长。
遗传背景影响肿瘤生长动态
遗传背景才是关键变量
研究人员强调，癌症并非纯粹随机产生。虽然肿瘤最终往往表现出相似的生物学特征，但通往终点的路径，是由个体的遗传背景决定的。
研究团队对突变特征、基因组不稳定性、驱动基因选择等几乎所有指标进行了分析，发现它们都与遗传背景强烈相关。同一窝小鼠共享子宫环境和早期发育环境，同一只小鼠体内的多个肿瘤共享完全相同的生理微环境，但这些因素并没有对肿瘤的突变模式或选择方向产生显著影响。这意味着，肿瘤的发展轨迹仍然主要由遗传背景决定。
这项研究通过严格控制的实验，不仅解释了为什么相同风险因素下，不同的人会发展出不同的癌症，也为未来的精准癌症预防、早期筛查和个体化治疗提供了重要的理论基础。
数据图及参考来源：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10821-z
