近日，国际知名神经科学期刊《脑》（Brain）在线发表了复旦大学附属华山医院神经内科神经肌病团队在罕见遗传性肌病领域的研究成果《GGC重复序列翻译产生毒性多聚甘氨酸蛋白导致眼咽远端肌病2型》（Translation of GGC repeats into a toxic polyglycine protein in oculopharyngodistal myopathy type 2）。本研究首次明确了uGIPC1polyG毒性蛋白是眼咽远端肌病2型（OPDM2）的致病关键，不仅为疾病的精准诊断提供了新的生物标志物，更为开发基因治疗或小分子抑制剂等靶向治疗策略奠定了坚实基础。
眼咽远端肌病（OPDM）是一组以眼睑下垂、吞咽困难和四肢远端无力为特征的罕见遗传性肌病，严重影响患者生活质量。华山医院神经肌病团队长期深耕眼咽远端肌病的临床队列管理、致病机制和治疗靶点开发的研究工作。团队前期通过对一个中国OPDM大家系的连锁定位分析和三代测序，发现GIPC1基因5’UTR区GGC异常重复扩增与OPDM2致病相关（成果发表于Brain杂志）。然而，其核心致病机制尚不明确，阻碍了精准治疗策略的开发。
此次，研究团队通过构建含扩展GGC重复序列的报告基因载体，结合自主开发的毒性多聚甘氨酸蛋白（uGIPC1polyG）特异性抗体，在HEK293T细胞、患者来源的成纤维细胞、iPSC分化肌管细胞及斑马鱼模型中系统证实了uGIPC1polyG的表达。研究创新性地证实GIPC1基因5'UTR区的GGC重复序列主要通过其上游的CTG密码子启动RAN翻译产生uGIPC1polyG，进而形成p62/泛素阳性包涵体，与OPDM2患者的病理特征高度一致。
体外机制学研究表明，uGIPC1polyG蛋白是致病的“元凶”，它可导致细胞增殖异常、钙信号紊乱、线粒体功能受损及核膜结构破坏，最终引起细胞凋亡。在OPDM2斑马鱼模型中，uGIPC1polyG同样导致了发育畸形、肌肉结构紊乱和运动能力显著下降。当突变“起始”密码子CTG后，疾病表型得到显著减轻，提示了潜在的基因治疗靶点。
本文通讯作者奚剑英博士指出，“OPDM 虽然罕见，但发病机制较为复杂，阐明该疾病的RAN翻译机制对CGG三核苷酸重复扩增疾病的治疗探究具有启发效应。”该研究阐明了GIPC1基因5’非翻译区GGC异常重复扩增的致病机制，揭示其通过重复相关非AUG依赖（RAN）的翻译机制主要产生毒性多聚甘氨酸蛋白（uGIPC1polyG），进而通过影响细胞增殖、线粒体功能、核膜结构完整性，最终引起细胞凋亡，导致眼咽远端肌病2型（OPDM2）的发病。该研究是团队在重复扩增疾病致病机制研究领域的又一重要突破。
复旦大学附属华山医院奚剑英副主任医师、朱雯华副主任医师、赵重波教授、复旦大学脑科学转化研究院王涛青年研究员、中国科学院上海营养与健康研究所潘巍峻教授为共同通讯作者。焦可馨、陈新雨、曹梦晔、章佳隆为共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1093/brain/awaf390
文丨焦可馨
审核丨奚剑英 朱雯华
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