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基础研究与产业应用齐头并进 | 专访上海市手性药物分子工程重点实验室主任张万斌

转自：上海科技 2023-12-27 08:48:42


手性广泛存在于自然界中，并与我们的生活息息相关。在漫长的生命起源和演化过程中，手性物质几乎都是以单一构型存在的。例如，自然界中的糖都是D构型，DNA的双螺旋结构都是右手螺旋，构成蛋白质的氨基酸都是L构型。正因为如此，手性与生命现象密切相关，也显著影响物质的性能，手性科学和技术的发展对人类社会的进步做出了巨大贡献。近年来，手性药物的全球年销售额已超过7000亿美元。



日前，上海科技专访上海市手性药物分子工程重点实验室主任张万斌，聚焦手性药物高效合成的基础及应用研究。

手性与生命健康息息相关
“手性物质，它们有两种立体空间结构（称为“对映异构体”），相互之间就如同人的左手和右手一样，看起来完全相同，但是不能重叠”。采访伊始，张万斌形象地向记者解释“手性”一词的定义。其实在很久之前，人类已经在用天然手性化合物治疗疾病，如奎宁、青蒿等用于治疗疟疾。但那时人们对手性药物知之甚少，不知道手性药物分子的对映异构体可能具有不同甚至完全相反的药理作用。

一个灾难性的案例是20世纪60年代的“反应停”事件（沙利度胺，thalidomide）。沙利度胺作为镇静药物，用于减轻孕妇妊娠呕吐反应，结果导致1.2万例胎儿畸形。后来研究发现，R构型的沙利度胺具有镇静作用，而S构型的沙利度胺具有严重的致畸作用。随后，手性药物得到了高度重视。目前临床药物和正在开发的药物中超过2/3的药物都是手性药物。

手性合成是化学基础研究前沿方向和应用开发新兴领域。但是，大部分的手性药物还是采用传统的光学拆分和当量合成方法进行生产的，存在工艺冗长、经济性差和副产物多等问题，因而造成了资源的浪费和环境的破坏。不对称催化反应通过一个手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，是目前最有效的手性合成方法。本世纪以来该领域已经3次被授予诺贝尔化学奖。但是，在该领域仍有许多重要的科学问题没有解决，导致不对称催化合成产业化的案例还很少。

张万斌自2003年回国以来，针对该领域国际和国内存在的一些重大需求，从中凝练出急需解决的关键科学问题，并因此提出了手性催化剂设计和不对称催化体系开发新策略，开发了系列新型手性催化剂和多个高效不对称催化新体系，并在此基础上实现了瑞德西韦、布立西坦、贝达喹啉、薄荷醇和青蒿素等多种重要手性化合物的高效不对称合成。多项研究成果实现了产业化应用。

开发了首例磷(V)手性药物的
高效不对称催化合成新方法
尽管不对称催化经过半个多世纪的发展已经取得了很大进步，21世纪以来不对称催化领域已经被授予3次诺贝尔化学奖，但绝大部分的研究都是有关碳手性化合物。除了碳手性以外，磷(V)手性与我们的生命也是息息相关的，许多抗癌和抗病毒药物都是磷(V)手性药物。然而磷(V)手性化合物的不对称催化合成一直没能得到解决。2005年张万斌团队就把攻克磷手性化合物的不对称催化合成这一世界性难题作为课题组的主攻方向之一。

张万斌团队通过分析和比较手性磷(V)和手性碳的结构特征，提出了角度调控催化剂设计策略，创制了具有自主知识产权的手性双环咪唑催化剂，并开发了首例构建磷(V)手性的不对称磷酰化反应，并实现了磷(V)手性农药噻唑膦的不对称合成。

默沙东公司成功地将这类手性双环咪唑催化剂应用于一类磷手性抗丙肝病毒新药乌磷布韦的高效合成，相关论文发表在Science上，并因此获得美国2020年度“绿色化学挑战奖”。这类催化剂在结构上包含具有催化活性的咪唑骨架和具有立体控制功能的取代基，是目前唯一适用于不对称磷酰化的催化剂。

磷(V)手性抗病毒药物Remdesivir（瑞德西韦）因治愈美国首例新冠病毒确诊病例而备受期待，至今已销售100多亿美元。张万斌迅速组建了由10名教师和博士后组成的攻关小组，开展了Remdesivir及其类似物的不对称催化合成研究。

该团队奋战5个多月，利用自主开发的手性双环咪唑催化剂实现了磷(V)手性抗病毒药物瑞德西韦的首例不对称催化合成。相比于已报道方法，缩短了合成路线，提高了反应活性，革除了拆分工艺，合成成本大幅度降低。研究论文在德国应化发表之后，成为期刊当年阅读量排名第一的研究论文。

2021年诺贝尔化学奖获得者德国的List教授在国际著名的合成评述期刊Synfacts上，为该论文发表了专题评述文章，指出张万斌等成功地实现了瑞德西韦的快速大规模不对称催化合成，有望成为临床用药的工业化生产方案。

建立了抗癫痫药物布立西坦的

国际首条不对称催化合成生产线

目前全球约有5000万癫痫患者，每年新增200万癫痫患者。我国约有1000万癫痫患者。布立西坦（商品名为Briviact®）是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物。布立西坦是在第二代最畅销抗癫痫药物左乙拉西坦结构上引入一个(R)-构型的丙基，使得突触泡蛋白2A抗体（SV2A）结合力增强10倍，生物利用度更高、达峰时间更短，市场潜力巨大。

然而，第二个手性中心的引入给布立西坦的手性合成带来了巨大挑战。目前工业上采用消旋合成—手性色谱柱拆分工艺。该工艺的立体选择性接近1:1，目标产物最高产率只有50%，造成了资源的浪费。此外，手性色谱柱拆分工艺操作繁琐，工艺冗长，生产成本昂贵，严重制约了其产能。

张万斌课题组利用自主开发的手性催化剂RuPHOX-Ru，成功开发了抗癫痫药物布立西坦的高效不对称催化氢化合成新工艺，反应的非对映选择性>99:1，产品通过简单的重结晶便可达到药典规定的标准。该工艺大幅度降低了其生产成本，并且使其产能大幅提升。奥锐特药业根据该工艺建立了国际上首条布立西坦不对称催化合成生产线。

开发了抗肺结核药物贝达喹啉的

高效手性合成新工艺

不对称合成领域另一个挑战性的难题，是双手性中心化合物的立体发散性合成。双手性中心化合物存在四个立体异构体，包括优势构型和非优势构型。

传统的不对称合成方法主要得到优势立体异构体，而许多临床药物都是非优势立体异构体。比如，抗肺结核药物贝达喹啉就是一个非优势立体异构体，关键一步的合成收率仅有4%，导致其生产成本昂贵。在中国治疗需要20多万人民币，在很多发展中国家无法推广使用，导致每年全球有150万的死亡人数。

张万斌提出了双手性金属协同催化立体发散性合成新策略，利用两个手性金属催化剂分别控制不同的反应底物，通过改变两种金属催化剂的手性组合实现全部立体异构体中任意一种的选择性合成。

基于该策略，受盖茨基金会委托开发了含双手性中心的抗肺结核药物贝达喹啉的手性合成新工艺，实现了这一非优势立体异构体药物的高效合成，将关键步骤收率从原研工艺的4%提高到45%，使合成成本降至原研工艺的十分之一以下，为全球死亡人数最多单一传染病肺结核病患者 (每年1000万新增患者，造成约150万人死亡) 的普及用药提供了技术支撑。目前该技术与上海医药合作已完成中试放大，将在金山化工园区建设生产工厂。

建立了大品种手性香料薄荷醇的
国内首条年产1000吨生产线

L-薄荷醇是世界上用量最大的香料品种之一，也是重要的医药中间体。全世界L-薄荷醇年用量在4万吨以上，天然来源由于成本较高早已不能满足市场需求。我国是L-薄荷醇最大的消费和进口国，长期依赖进口（年进口超过1.2万吨）。

2001年诺贝尔化学奖得主Noyori教授最重要的贡献之一就是实现了L-薄荷醇的不对称催化合成。为解决薄荷醇工业化关键瓶颈问题，张万斌团队瞄准国家重大需求，长期致力于过渡金属催化不对称氢化研究，开发了系列轴手性、面手性的新型手性催化剂，创制了铑催化不对称氢化新体系，达到了催化剂5次套用共计1百万的催化转化数，解决了极低催化剂用量下薄荷醇合成关键步骤从柠檬醛到香茅醛的高效不对称氢化转化难题，实现了大品种香料薄荷醇工业化合成的关键技术突破。

该工艺已被万华化学采用并建成了国内首条年产1000吨生产线。该成果已通过中国石油和化学工业联合会组织的科学技术成果鉴定，被评价为国际领先水平。万华化学正在建设年产万吨工厂，这一重要成果将为彻底解决L-薄荷醇国产化奠定坚实的基础。

此外，张万斌团队利用自主开发的手性催化剂，实现了无光照条件下青蒿素的高效常规人工合成。在此基础上与复星医药合作完成了500升反应釜规模（10公斤级）的中试放大生产，产品质量符合WHO和中国药典标准，具有明显的成本优势，为青蒿素的人工合成产业化奠定了坚实基础。近年来，张万斌团队与万香科技集团股份有限公司合作共建香料联合研究中心，取得了多项技术突破，实现了香芹酚、龙胆烯醛以及系列檀香等多种香料的工业化生产。

张万斌团队长期从事不对称催化基础及应用研究，在新型手性催化剂创制和高效不对称催化反应开发方面取得了系列、创造性成果，并与重大社会需求相结合，实现了多种重要手性药物和香料的高效不对称合成，在学术界和产业界产生了重要影响。上述研究成果获得2020年上海市自然科学奖一等奖、2019年度上海市产学研合作优秀项目奖特等奖和2022年度中国产学研合作创新成果奖一等奖。

“上海科技”出品，转载请注明来源

企业及专家观点不代表官方立场

作者：蓝悦


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