1月26日，国家药品监督管理局宣布诺和诺德司美格鲁肽片获得批准上市，将用于治疗2型糖尿病。据悉，这是国内首个获批上市的口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。不过，不同于以往的新药上市，司美格鲁肽片引起了广泛关注：因其良好的减重效果意外“杀入”减肥赛道，迅速破圈成为“网红减肥药”。

目前，社交媒体上对司美格鲁肽用于减肥、抗癌的宣传与炒作吸引了不少爱美、减肥人士趋之若鹜，甚至大有一药难求之势。口服药剂与注射剂在作用原理上是否有区别？司美格鲁肽真的是“减肥利器”吗？解放日报·上观新闻记者邀请上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科副主任医师董莹进行介绍。

司美格鲁肽未在任何国家地区获批减重适应证

董莹说，司美格鲁肽是一款长效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂，其作用原理是与GLP-1受体结合后，通过葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素合成和分泌，减少胰高糖素的分泌。同时，它还能作用于中枢神经系统的GLP-1受体，抑制食欲，减少进食量，延缓食物从胃到小肠的速度，增加饱腹感，从而达到降低血糖和减重的作用。

临床研究结果显示，使用司美格鲁肽注射剂（2.4毫克，每周一次）治疗68周后，可降低体重约15.3千克，可见司美格鲁肽注射剂的减重效果还是非常明确的。不过，此次获批的口服司美格鲁肽片（14毫克，每天一次）治疗52周后体重降低幅度仅5.2千克。“在近日新公布的IIIa期OASIS 1临床数据中，高剂量（50毫克，每天一次）治疗68周后，患者体重下降幅度可达18.34千克，但考虑到临床研究中，纳入患者的基线体重达105.4千克，与中国人群存在较大差异，因此该口服片剂对于中国患者的减重效果仍需要通过更多的临床试验来证实。”

董莹提到，需要注意的是，目前仅有司美格鲁肽注射剂被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于初始体重指数（BMI）≥30kg/m2（肥胖）或≥27kg/m2（超重），且伴有至少一种与超重相关的合并症（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）的成人患者的慢性体重管理。“对于BMI＜27kg/m2人群的研究数据有限，其获益和可能的风险目前仍是未知的。”

另外，FDA批准司美格鲁肽注射剂用于减重时需达到2.4毫克，国内上市的药物最大注射剂量为1毫克，很难完成FDA推荐的剂量要求；且中国人群胃肠功能较弱，能否耐受2.4毫克的剂量，仍需要进一步验证。

“正因如此，我国至今尚未批准司美格鲁肽注射剂的减重适应证。此次获批的口服司美格鲁肽片用于2型糖尿病治疗，也尚未在任何国家和地区获批减重适应证，将其用于减重属于超说明书用药的行为，不建议盲目跟风、随意用药。”

抗癌、抗痴呆？目前尚缺乏足够临床数据支撑

青年人关注减肥，中老年人则更关注退行性疾病。近期，这款“网红药”还因为另一可能的治疗作用引发关注：在期刊《肥胖》（Obesity）发表的一项研究提到，每周一次司美格鲁肽治疗可以增加IFN-γ与颗粒酶B（可诱导肿瘤细胞凋亡）水平、使患者体内NK细胞的代谢功能获得恢复，提高对抗癌细胞的能力。

除了减肥，还能抗癌？董莹说，“虽然这项研究提示了类似司美格鲁肽这类GLP-1疗法可能有助于抗癌，但此项研究仅纳入20名患者，规模较小且持续时间相对较短，仍需进行大型的随机对照试验才能进一步验证司美格鲁肽在对抗癌症中的作用。”

除了癌症，与肥胖密切相关的2型糖尿病也被发现与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病相关。期刊《老年痴呆症和痴呆症》（Alzheimer's & Dementia）上发表的一项超12万患者数据分析显示，接受GLP-1受体激动剂治疗组罹患痴呆症的风险比对照组低53%；动物研究显示，给予GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白（Aβ），并防止tau蛋白累积，对GLP-1活性的调节也能增加帕金森病小鼠模型体内的多巴胺水平。“但是，目前司美格鲁肽是否能真正缓解早期阿尔茨海默病患者的症状，仍缺乏足够临床试验数据支撑。”董莹介绍，诺和诺德针对阿尔茨海默病患者的两项大型3期试验仍在进行中，预计招募1840位患者，初步结果预计会在2025年9月产生。

口服剂与注射剂区别如何？心血管获益情况有异

也许有人会奇怪，司美格鲁肽是一种多肽类物质，口服用药时会被胃酸、消化酶破坏，也很难被胃肠吸收，所以只能通过注射方式给药，为什么口服制剂可以获批上市呢？

董莹解释，司美格鲁肽片由司美格鲁肽和吸收增强剂SNAC组成。SNAC可以提高胃内局部的pH值，保护司美格鲁肽不被蛋白酶降解；此外，SNAC还有一定的亲脂性，可有效插入胃上皮细胞膜，从而促进司美格鲁肽的渗透并增强胃内吸收，将其生物利用度提高约100倍。因此，与SNAC复配后的司美格鲁肽口服进入人体后，等于增加了吸收促进剂和一层“保护盾”，让其能够有效被人体吸收后发挥功效。

打针、吃药，哪种效果更好？“两种剂型的不良反应相似，均为胃肠道反应，以轻中度的恶心多见，口服剂型不良反应略大，但会随着服用时间而逐渐减轻。”董莹说，两种剂型的主要活性成分都是司美格鲁肽，但是辅料差异较大，用药剂量和给药途径截然不同，对疗效也可能产生明显的影响。“虽然在3期临床研究中，司美格鲁肽两种剂型的量效曲线基本相同，但目前尚不能把注射剂的作用与疗效简单套在口服剂头上。”例如，司美格鲁肽注射剂在降低血糖的同时，还可以显著降低心血管死亡、心梗、卒中等主要不良心血管事件的发生率；但是2019年公布的PIONEER 6研究却发现，口服司美格鲁肽组与对照组相比，主要不良心血管事件的发生率并未出现统计学意义的降低，其心血管获益仍需要进一步临床研究来证实。

用药后胃肠道不良事件报告率高达 84.1%

董莹说，司美格鲁肽的胃肠道不良事件报告率高达 84.1%，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、上腹痛、腹痛和胰腺炎等，严重程度为轻度或中度且持续时间较短。需要注意的是，低体重患者治疗时，可能会出现更多的胃肠道副作用。“但由于个体差异，部分人群在用药过后还可能发生急性肾损伤、视网膜损害、超敏反应或肿瘤等严重不良反应，因此，一定要在药师或者医师的指导下使用该药物。”

据悉，司美格鲁肽的处方信息中也包含禁忌证警告，提示该药有甲状腺C细胞肿瘤的潜在风险，不能用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史的患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。此外，司美格鲁肽联合磺脲类药物或胰岛素治疗时，发生低血糖的风险可能会增高。“因此，开始治疗后，可以通过减少磺脲类药物或胰岛素的剂量来减少低血糖的风险。”董莹强调，哺乳期禁止使用司美格鲁肽，对于准备怀孕或已经怀孕的患者，由于该药物半衰期较长，计划妊娠前应至少停用2个月。

“相比控制体重，医生在用药时更加重视肥胖相关疾病及其对器官功能的影响。司美格鲁肽片口服便利性强，有助于提升患者的治疗依从性；但作为一种处方药，司美格鲁肽有较多的注意事项和药物不良反应，并不是人人可用的‘减肥神药’。”董莹最后提到，目前，国内外各项减重相关研究都是在配合生活方式管理的情况下进行，且随着用药时间延长，机体会对这类药物产生耐受，体重反弹也是常见现象。因此，切勿盲目跟风，调整饮食结构、加强运动锻炼才是减肥的“王道”。