4月30日，中国代谢解析计划（ChinaMAP）联盟携全国29家研究机构和医院，在中科院上海生命科学研究院主办的Cell Research杂志发表研究结果，首次报道了ChinaMAP一期研究对覆盖全国27个省份和直辖市、8个民族，超过1万人的高深度全基因组测序数据和表型的系统性分析。上海交通大学医学院附属瑞金医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心王卫庆教授和毕宇芳是论文的共同通讯作者，曹亚南、李林和徐敏研究员等为共同第一作者。

打造中国人自有的基因组数据库

长期以来，大规模人群队列的基因组学和多组学大数据在重大慢病、肿瘤和遗传病的预防、诊断和新药研发中发挥引领作用，推动个体化精准健康管理和疾病诊疗的变革。在这个“赛道”上，美国和欧洲已实施多项相关医学研究计划，包括著名的英国生物样本库（UK Biobank）、美国肿瘤基因组图谱（TCGA）计划和多组学精准医学研究计划（TOPMed）等。那么，对于我国的未来医学发展，能否直接应用以西方人群研究主导形成的数据和结论呢？

“不同地域人群和种族之间的历史渊源和遗传背景存在巨大差异，相关知识结论如果直接拿来作为中国人的疾病风险评估、遗传咨询或诊断治疗依据，是并不完善和可靠的。”曹亚南解释，基于大规模具有代表性和全面性的中国人群队列研究，形成独立自主和高质量的中国人群特异性数据和研究体系，将是我国精准医学发展的重要基础。

因此，国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海）基于瑞金医院牵头开展多项覆盖全国的队列研究，依托转化医学国家重大科技基础设施（上海）和医学基因组学国家重点实验室，实施了中国代谢解析计划（ChinaMAP）。此次发表意味着，通过中国人自己的仪器、平台、分析方法，对中国人的基因组特征进行研究，具有前所未有的本土意义。

中国人遗传特征与非洲差距最大，与东亚相似

王卫庆介绍，研究团队对队列中代表中国不同地区和民族的10588人DNA样本，使用华大基因华大智造的国产自主高通量测序平台进行了40×深度全基因组测序，完成了高质量的中国人群遗传变异数据构建、中国人群体结构分析、基因组特征比较以及变异频谱和致病性变异解析。在ChinaMAP一期数据库中，包含1.36亿个基因多态性位点SNP和1千万个插入或缺失位点（NDEL），其中一半是在国际通用的多个数据库中均没有的新位点。

ChinaMAP一期研究覆盖了中国7大地理区域，包括了人口排名前10名的汉族、壮族、回族、满族、苗族、彝族、藏族和蒙古族，显示了中华民族跨地理区域人群遗传背景的多样性和复杂性。研究团队首次揭示了汉族人群可显著分成七个亚群：北方汉族（北京、天津、河南、河北、山东、辽宁、吉林、黑龙江、山西）、西北汉族（甘肃、陕西）、东部汉族（江苏、浙江、上海、安徽）、中部汉族（湖北）、南方汉族（贵州、四川、重庆、湖南、云南、江西）、东南汉族（福建）和岭南汉族（广东、广西）。少数民族中，藏族、彝族、蒙古族、苗族和壮族都有着独特的人群聚类，而满族和北方汉族相近，回族和西北、北方汉族相近。

研究还揭示，现代河西走廊地区人群具有的基因多态性位点数量更多更复杂。与全世界其他人群相比，中国人的遗传特征与欧洲、非洲、南亚和拉丁美洲人群之间存在着巨大差异，与非洲人群差距最大，而与东亚人群非常相似。研究者在成分分析中发现，日本人群与中国北方汉族人群聚类完全重叠。

喝酒脸红有风险，降脂药物谨慎用

那么，中国人群是否具有特有的遗传性疾病相关变异位点？曹亚南介绍，中国人群中先天性甲状腺功能减低症、慢性胰腺炎、遗传性掌跖角化症等疾病的致病基因变异携带者较欧美人群显著更多，且具有地域分布特征，“如与甲状腺功能减退发生相关的一些致病变异频率在中国人群中比欧美人群高10倍以上。”

在营养代谢和药物代谢相关遗传特征上，ChinaMAP一期研究对受到大众广泛关注的酒精代谢能力也做了研究——总体而言，北方人比南方人酒量的确相对更好，藏族、蒙古族、彝族人群和河南人酒量居于全国前列，但山东人酒量并不突出，福建人和广东人排在最后。

研究证实，导致喝酒脸红和酒精代谢能力差的乙醛脱氢酶2基因rs671变异是东亚人特异性的，在中国人群中的携带者远高于全球其他人群，“rs671变异也是诱发食管癌发生的重要风险因素，所以喝酒脸红还应少喝酒。”

另外，研究团队也对抗凝药华法林的减量使用、抗血小板药物氯吡格雷的适用人群分类、他汀类降脂药副作用风险人群进行了分析。“如高脂血症患者常用的降脂药辛伐他汀，中国人中有超过20%的个体存在横纹肌溶解这一不良反应的风险。”

中国人群代谢性疾病风险基因与欧美也有不同

而对于代谢性疾病，特别是2型糖尿病和肥胖，在全球的精准评估治疗中也因基因变异和遗传因素非常不同。“如欧洲人群中最显著的2型糖尿病遗传风险TCF7L2基因变异（如rs7903146）在中国人中的频率很低，并不重要，在代谢特征和疾病研究中仅参考和验证欧美人群的结果是不行的。”此次研究者以量化评分、年龄和血糖值的排序三维显示了每个人在整个群体中的精确位置，多基因风险评分排名显示了2型糖尿病高风险和低风险的个体之间存在非常显著的血糖差异，高风险个体随着年龄的增加，空腹和餐后2小时血糖都显著高于中风险和低风险者。

ChinaMAP一期研究也通过全基因组关联分析探索了中国人群中2型糖尿病和肥胖遗传相关因素。在血糖相关分析中，验证了部分已知的2型糖尿病风险高频基因位点，也鉴定和发现了多个控制胰岛β细胞中胰岛素合成和分泌的关键转录因子；在体重指数BMI相关分析中，硏究团队发现了新的东亚人群特异性CADM2基因位点，在动物研究中已证实参与调节体重和能量稳态；而FYO等在欧美人群中发现的重要肥胖相关基因位点，在ChinaMAP研究结果中并不显著。

可以说，此次研究以覆盖中国各地区的研究队列为基础，建立了高质量中国人群数据库，未来可为疾病机制研究、预防、遗传咨询和公共卫生管理提供依据。据悉，今年2月下旬，ChinaMAP报道的新冠病毒受体ACE2相关变异在全球不同人群中的比较分析成果于《细胞发现》（Cell Discovery）发表，已被访问下载超过20万次。ChinaMAP对汉族和少数民族群体的精确遗传结构分析，也为中国人群的精准基因组学研究提供了参考数据。