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《自然》刊同济大学重磅成果:结核菌分泌“聪明”蛋白成致病元凶,为新药提供靶点
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来源:上观新闻 作者:黄杨子 孙辉 2020-01-16 10:01
摘要:该蛋白“狡猾”地利用人体自身的“矛”(蛋白分子)来攻击人体自身的“盾”(免疫系统),从而躲过了人体免疫系统的攻击,最终成功感染导致结核病。

导致结核病的结核分枝杆菌究竟是如何致病的?同济大学医学院、同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授研究团队,联合上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士研究团队又有了新发现:结核菌中,有一种分泌出的蛋白非常“聪明”,它能利用人体的蛋白分子攻击其自身的免疫功能,从而产生毒力,导致结核病的发生。

北京时间今天凌晨2时,国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了这一重要医学研究成果。研究发现,当人体感染结核菌时,结核菌可以分泌出毒力因子Rv0222,而Rv0222利用人体的蛋白质修饰系统经过二次加工后,就可以有效抵抗来自人体免疫系统的攻击,从而导致结核菌从人体免疫系统中成功逃逸而致病。如同戈宝学打的比方:该蛋白“狡猾”地利用人体自身的“矛”(蛋白分子)来攻击人体自身的“盾”(免疫系统),从而躲过了人体免疫系统的攻击,最终成功感染导致结核病。

同时,研究者通过蛋白结构分析和功能探索,精准指出,Rv0222毒力蛋白是在其76位点的赖氨酸上发生K-11泛素化修饰后发挥毒力,该成果或可在后续研究中为新型抗结核药物的开发提供更精准的靶点。

由结核菌感染引起的结核病,至今仍然是世界范围内感染死亡的主要死因之一。据世界卫生组织统计,2018年,全球范围内有千万余新病例。因抗结核菌药物的广泛使用,导致耐药性结核病疫情逐年加重,结核病治疗难度不断加大,这已成为世界性难题。

“目前,人类对结核菌感染发病和耐药机制并不完全清楚,对结核病还缺乏快速准确的诊断方法,缺乏新型抗结核药物,结核病防治仍面临着巨大挑战。”戈宝学更直言,人口流动性加大、老龄化加剧也是结核病防治难的关键因素,每个患者每年可感染15人。“《健康中国行动》明确,至2022年,我国肺结核发病率降至55/10万以下,死亡率维持在较低水平(3/10万以下),去年5月,国家8部门联合对遏制肺结核印发行动计划,这一场硬仗必须即刻打响。”

基于此,研究团队在多个国家级重点项目的支持下,围绕“结核菌与宿主的相互作用是感染性疾病发生的基础”这一关键问题,研究了结核菌感染与致病过程中关键病原和宿主分子机器的结构、功能和调控机制,并从靶向结核菌与宿主相互作用层面出发,进行新型抗结核药物的研发。

中国科学院院士赵国屏,肺科医院结核病首席临床顾问专家教授肖和平表示,该研究工作完整阐述了结核菌利用人体泛素化系统抵御人体免疫攻击的逃逸机制,这一对人体蛋白质修饰系统帮助结核菌感染致病新机制的发现,拓宽了目前学界对蛋白质修饰系统在感染性疾病调控中作用的视野。据透露,相关一系列重要研究成果已以通讯作者分别在《自然》、《自然通讯》等国际期刊共发表18篇论文,申请发明专利13项,其中授权专利5项。

“下一步,我们希望带领团队,聚焦在结核病转化医学研究领域并能取得一系列原创突破,积极推动基础研究成果转化应用到临床诊疗及抗结核药物和疫苗研发中。”在刚刚获批首批上海市感染性疾病(结核)临床医学中心的肺科医院平台上,另一身份是上海市结核病(肺)重点实验室主任的戈宝学说道。

肺科医院王琳博士、同济大学医学院硕士吴厥慧、上海科技大学免疫化学研究所副研究员李俊为该论文的共同第一作者,饶子和院士和戈宝学教授为论文的共同通讯作者。

栏目主编:顾泳 文字编辑:顾泳 图片编辑:笪曦
本文图片由肺科医院提供
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