肥胖已成严重的公共健康问题，目前全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。神经肽Y是人体内最有效的刺激食欲的物质，其主要通过激活1型神经肽Y受体行使这一功能，1型神经肽Y受体大量存在于人体中枢神经系统中，参与调节进食和能量代谢，是抵抗肥胖、焦虑和癌症等疾病的重要药物靶点。解放日报·上观新闻记者获悉，近日，中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组首次测定了1型神经肽Y受体分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了其与多种药物分子的相互作用机制，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。

研究成果于北京时间4月19日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》在线发表。这是该课题组一年内在《自然》发表的第三篇论文。

有助于设计药效更强、副作用更低的减肥药

目前，1型神经肽Y受体的配体存在选择性差和口服生物利用率低等问题。选择性差，意味着其不单单和1型神经肽Y受体发生作用，可能与其他受体相互作用，引起危害健康的副作用。口服生物利用率低，意味着药物被人体吸收的能力差，也就是药物利用率低。因此，至今尚无靶向1型神经肽Y受体的药物成功上市。

吴蓓丽课题组联手国际伙伴，通过多学科的紧密合作与艰苦攻关，首次成功测定了1型神经肽Y受体分别与两种小分子抑制剂结合的复合物晶体结构，在原子水平上阐明了1型神经肽Y受体与这两种抑制剂的精细结合模式，为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。

如果把神经肽Y看成是一根绳子，这根绳子的两头即N端和C端。当神经肽Y和受体结合时，就像一根绳子的两端同时插在受体不同的口袋里。之前对于C端的结合位点，已有一些研究，但对于N端的结合位点到底在哪里并不知道，更不用说其精细结构了。研究团队在国际上首次发现了神经肽Y的N端区域在1型神经肽Y受体中的结合位点，极大促进了对于神经肽Y受体细胞信号识别机制的深入理解，对于设计高特异性的新型药物具有十分重要的指导意义。

图中右下方1型神经肽Y受体三维结构以蓝色飘带和表面图显示，小分子抑制剂以灰色球状模型显示。 

“服用减肥药物通常伴随着神经和心血管系统的损伤，导致失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用，我们的研究阐明了1型神经肽Y受体与不同类型配体的精细作用机制，将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物。肥胖容易引起糖尿病和心血管疾病，如果在早期对肥胖进行精准干预治疗，也能减少相关疾病发生。”该研究的负责人吴蓓丽研究员说。

回国7年，在《自然》《科学》发表7篇论文

从去年5月18日算起，这是吴蓓丽课题组一年内第三次在《自然》发表论文。从她2011年回国算起，这是其课题组第6次在《自然》发表论文，还有一篇发表在了另一国际顶级学术期刊《科学》上。

这是怎么做到的呢？吴蓓丽告诉解放日报·上观新闻记者，她自己还真没算过，这是一个长期积累的过程，就拿最近这一年在《自然》发表的3篇文章来说，每个课题都做了三四年时间。“上海药物所有很好的科研氛围，我能强烈感受到大家研发新药的那股劲头。”吴蓓丽说，上海药物所从2010年开始筹建药物靶标结构与功能研究中心，使她获益良多。

吴蓓丽近照

吴蓓丽课题组先后测定了多个G蛋白偶联受体（简称GPCR）的复合物结构，为针对艾滋病、血栓和糖尿病等人体重大疾病的药物研发提供了新的线索。2013年9月，吴蓓丽课题组解析出了艾滋病毒共受体CCR5晶体结构，如今已有药物候选物进入临床前研究，其抗艾滋病毒活性等指标均优于目前临床使用的药物马拉维若。

目前超过40%的上市药物以GPCR为作用靶点，但这一领域的许多关键问题还没有阐释清楚，这也深深地吸引着吴蓓丽，她希望通过自己的基础研究能够促进药物研发。“我还有很多东西需要学习，随着研究的深入，GPCR不断给人惊喜，我也越做越觉得有趣。”

吴蓓丽坦言，当研究进展缓慢的时候，她会替学生着急，也会感到沮丧。大多数看文献和做实验的日子，都是平淡的，少有让人激动的事情，只有经历过无数次失败后才会有“豁然开朗”之感。